Interprete versatile cresciuta artisticamente con la maturità, dopo parti minori si è fatta notare nel ruolo della protagonista di The Rocky Horror Picture Show (1975) di J. Sharman. A intuirne le capacità è però soprattutto Louis Malle, prima in Pretty baby (1978) e poi in Atlantic City (1980), film che le vale la prima nomination agli Oscar come miglior attrice protagonista.
Nel 1987 Susan interpreta il suo primo vero grande successo, "Le streghe di Eastwick" di George Miller, al fianco di Jack Nicholson e Michelle Pfeiffer, mentre l'anno successivo recita in "Bull Durham - Un gioco a tre mani" con Tim Robbins, che poi diventerà suo marito.
Nel 1991 l'attrice interpreta, al fianco di Geena Davis, lo splendido road movie "Thelma & Louise" di Ridley Scott, che le vale una nomination all'Oscar.
Dopo "Lo spacciatore" (1992) di Paul Schrader e "Rob Roberts" (1992) di Tim Robbins, la Sarandon è di nuovo in corsa per l'Oscar nel 1992 per la sua indimenticabile interpretazione della madre coraggiosa in "L'olio di Lorenzo" di George Miller e nel 1994 per il ruolo dell'avvocatessa grintosa ne "Il cliente" di Joel Schumacher, ma soltanto nel 1995, diretta dal marito, riesce finalmente a conquistare la mitica statuetta, grazie ad una memorabile immedesimazione nei panni di suor Helen Prejean per il commovente "Dead Man Walking - Condannato a morte".
Dopo aver interpretato "Nemiche amiche" (1998) di Chris Columbus e "Moonlight Mile - Voglia di ricominciare" (2002) di Brad Silberling, Susan Sarandon torna sul grande schermo con "Due amiche esplosive" (2002) di Bob Dolmen, al fianco di Goldie Hawn.
Ha lavorato in "Elizabethtown" di Cameron Crowe, in "Alfie" con Jude Law, in "Un Amore sotto L'albero" con Penelope Cruz, e in "Shall We Dance?" con Jennifer Lopez e Richard Gere.
E' una delle protagoniste del film di Paul Haggis "In the Valley of Elah" (2007) accanto a Tommy Lee Jones ed è la matrigna cattiva nella commedia "Come d'incanto" (2007).
Inoltre è nel cast dell'action-movie "Speed Racer" (2008) e nel film drammatico "Amabili Resti" (2008) di Peter Jackson.