A sei anni William, dopo il divorzio dei genitori, si trasferisce a New York con la madre che qualche anno dopo si sposa con il fondatore delle riviste 'Time' e 'Life', Henry Luce III. La vita piena di agi rischia di far prendere una brutta piega al giovane William, così il patrigno decide di fargli frequentare la Tufts University di Medford, Massachusetts, dove studia teologia per tre anni e dove inizia a recitare. D
eciso a intraprendere la carriera di attore, debutta sul palcoscenico all'Oregon Shakespeare Festival di Ashland e in seguito entra nella New York's Circle Repertory Company dove mette in evidenza le sue qualità recitative. L'esordio cinematografico risale al 1980 con il film "Stati di allucinazione" di Ken Russell, seguito da "Brivido caldo" (1981) di Lawrence Kasdan che lo consacra nuova stella di Hollywood.
Nel 1985 si aggiudica il premio come miglior attore al Festival di Cannes, l'Oscar e il BAFTA nella stessa categoria con il ruolo di Luis Molina, il prigioniero omosessuale in "Il bacio della donna ragno" di Hector Babengo. Riceve altre due nomination all'Oscar per "Figli di un dio minore" (1986) di Randa Haines e "Dentro la notizia" (1987) di James L. Brooks.
Tra le altre interpretazioni di successo "Turista per caso" (1988) di Lawrence Kasdan, "Alice" (1990) di Woody Allen accanto a Mia Farrow, "Un medico, un uomo" (1991) di Randa Haines, "Smoke" (1995) di Wayne Wang, "A.I. - Intelligenza artificiale" (2001) di Steven Spielberg, presentato fuori concorso alla 58ma Mostra del Cinema di Venezia.
Nel 2002 recita in tre film: "Au Plus Pres Du Paradis" di Tonie Marshall, "Tuck Everlasting - Vivere per Sempre" e "Ipotesi di reato" accanto a Ben Affleck e Samuel L. Jackson.
Ha girato "The King" in cui interpreta un padre che rifiuta ogni contatto con il figlio. Inoltre ha recitato accanto a Viggo Mortensen e Maria Bello in "A History Of Violence" (2005) di David Cronenberg. Nel corso della sua carriera ha spesso alternato il cinema al teatro e molti sono anche i premi ricevuti per le sue interpretazioni sul palcoscenico.
Ha lavorato accanto a Demi Moore e Kevin Costner nel thriller "Mr. Brooks" (2007) nel noir "Noise" (2007). nel film "Iron man" (2008) ed in "L'incredibile Hulk" (2008).