La sua carriera d'attrice inizia al Teatro Helena Rubistein Children's di New York all'età di otto anni.
All'inizio degli anni '80, durante la recita di un suo monologo comico intitolato 'Spook Show', il regista Mike Nichols viene colpito dalla sua comicità e dalla sua mimica facciale e nel 1984 lo spettacolo approda a Broadway.
L'esordio cinematografico è nel 1985 con "Il colore viola" di Steven Spielberg; il ruolo di Celie le fa ottenere il Golden Globe e una nomination all'Oscar come Migliore Attrice Protagonista.
L'ambita statuetta la vince nel 1991 come Miglior Attrice Non Protagonista con "Ghost - Fantasma" di Jerry Zucker, insieme a un altro Golden Globe, grazie al ruolo dell'irresistibile medium che mette in contatto il defunto Patrick Swayze con la moglie Demi Moore. Successivamente la ricordiamo protagonista nei panni della svitata suora di "Sister Act", in "Made in America", "Una moglie per papà", "Piccole canaglie",e "In fondo al cuore".
Nel 1994 è stata la prima donna a presentare la Notte degli Oscar a riprova della grandissima influenza da lei acquisita nell'ambiente cinematografico americano. Questa esperienza la ripete appena due anni dopo. Ha vinto un Grammy per il musical "Whoopi Goldberg: Direct From Broadway" e ha ottenuto una laurea ad honorem dal Wilson College di Chambersburg.
Grande appassionata di "Star Treck" (è stata ispirata a diventare attrice proprio da un episodio delle serie) nel 2002 è stata nel cast di "Star Trek - la Nemesi ".