Vittorio cresce in una modesta famiglia in Ciociaria, ovvero a Frosinone, nei primi anni del Novecento. Si diploma in ragioneria e debutta prestissimo in teatro, alternando lavori vari per mantenere la famiglia.
Negli stessi anni debutta anche nel cinema con una piccola parte in "L'Affaire Clemenceau" (1917), di Alfredo De Antoni. Nel 1923 entra nella compagnia teatrale di Tatiana Pavlova, dove riscuote un gran successo tra il pubblico.
Nel 1932 ottiene il suo primo successo cinematografico interpretando Bruno nel film "Gli uomini... che mascalzoni!", di Mario Camerini, un trionfo alla Mostra di Venezia. Nel 1933 fonda una compagnia teatrale e nel 1940 esordisce dietro la macchina da presa con "Rose scarlatte", seguito da "Maddalena zero in condotta" e "Un garibaldino al convento".
Il film della svolta della sua carriera è "I bambini ci guardano" (1943), la storia di una famiglia divisa, vista con occhi di un bambino sballottato tra genitori e parenti. Nel dopoguerra dirige due opere, con la collaborazione di Zavattini, che figurano tra i capolavori del neorealismo: "Sciuscià" (1946) e "Ladri di biciclette" (1948), vincendo con entrambe l'Oscar per il migior film straniero.
Nel 1951 gira "Miracolo a Milano" che si aggiudica la Palma d'oro a Cannes. L'anno dopo realizza un altro dei suoi capolavori, "Umberto D", sempre sceneggiato da Zavattini.
Poi, De Sica sposta il suo interesse sulla commedia leggera, e dirige "L'oro di Napoli" (1954), interpretato da Totò, Eduardo De Filippo e Sophia Loren. Nel 1960 sceglie la Loren per interpretare il ruolo della protagonista ne "La Ciociara", tratto dal romanzo omonimo di Alberto Moravia. Con questa interpretazione l'attrice vince il premio Oscar e la Palma d'oro del festival di Cannes.
De Sica vince altri due Oscar con "Ieri, oggi, domani" (1963) e con "Il giardino dei Finzi Contini" (1970).
Come attore partecipa a più di cinquanta film tra cui "Pane, Amore e Fantasia", e "Il generale Della Rovere" di Rossellini.
Muore a Parigi dopo un'operazione per asportare un tumore polmonare.