Nata in Illinois, Madsen è cresciuta a Chicago. Da bambina adorava i film muti e in bianco e nero. Suo fratello,
Michael Madsen, è un famoso attore di Hollywood. debutta sul grande schermo grazie a
David Lynch che la vuole per
"Dune", seguito poi da "Electric Dreams". La ricordiamo poi in "The Hot Spot - ll posto caldo" (1990) di
Dennis Hopper, "Highlander 2" con
Sean Connery, nel cult "Candyman - Terrore dietro lo specchio" (1992), accanto a
Kasi Lemmons, "Ghosts of Mississippi" (1996) di
Rob Reiner, con
Alec Baldwin,
Whoopi Goldberg e
James Woods e
"Sideways", con cui è arrivata al successo. Vincitrice degli Independent Spirit Award, recentemenete ha interpretato con
Meryl Streep e
Kevin Kline "Radio America" (2006) e
"Firewall - accesso negato" (2006) accanto a
Harrison Ford.