Figlio di uno chef e di una ex-aspirante attrice, Tobey pensa in un primo tempo di seguire le orme del padre dietro i fornelli. La madre, che vorrebbe vedere realizzati da lui i suoi sogni di ragazza, gli offre 100 dollari perché, piuttosto che frequentare le lezioni di cucina del corso di economia domestica, si iscriva a quello di arte drammatica.Poco dopo, Tobey compare per la prima volta in un spot pubblicitario e, a soli tredici anni, ottiene le prime piccole parti da poche battute in alcuni programmi per la TV. Durante un'audizione per la riduzione televisiva del film di Ron Howard "Parenti amici e tanti guai", Tobey incontra per la prima volta Leonardo di Caprio, il quale ottiene la parte al suo posto; ma i due diventano amici, e sarà un'amicizia destinata a durare nel tempo. Nel 1992 si fa notare come protagonista della serie televisiva "Great Scott",e l'anno seguente ottiene il suo primo ruolo per il grande schermo, quello di un teppista di strada in "Voglia di ricominciare" (This boys life, 1993), in cui recita lo stesso Di Caprio.
Successivamente appare come nipote di Mickey Rooney in "The Revenge of the Red Baron", primo film in cui abbia un ruolo principale.
La sua carriera prende il volo nel 1997 quando, nel film di Ang Lee "Tempesta di ghiaccio" (The ice storm), è un ragazzo disorientato e timido e, nello stesso anno, appare anche in "Harry è a pezzi" (Deconstructing Harry) di Woody Allen.
Nel 1998, recita nella pellicola "Pleasantville", e nel 1999, compare in un altro film di Ang Lee, "Cavalcando col diavolo" (Ride With the Devil), ambientato all'epoca della guerra civile americana.
Nel 2000 Tobey è Homer Wells, il giovane orfano protagonista de "Le regole della casa del sidro" (The Cider House rules).
Il successo che lo conferma star internazionale arriva con "Spider-man" (2002) di Sam Raimi e poco dopo con il sequel "Spiderman 2" (2004)insieme a Kirsten Dunst.