Dopo essersi diplomata alla Quitman High Scholl, Sissy tenta la strada della musica come cantante rock. Si trasferisce a New York, da suo cugino Rip Torn, attore, e inizia a esibirsi in alcuni locali del Greenwich Village e come corista per spot pubblicitari, arrivando a incidere un disco, "John, You Went Too Far This Time".
Nel frattempo, si iscrive ai corsi di Lee Strasberg all'Actors' Studio, che frequenta per meno di un anno. Dopo alcune apparizioni in Tv, e la partecipazione non accreditata al film di Andy Warhol "Trash" (1970), debutta sul grande schermo in "Il boia, la vittima e l'assassino" (1972) di Michael Ritchie, mentre nel 1973 si mette in evidenza interpretando Holly, la ragazzina di campagna, in "La rabbia giovane" di Terrence Malick.
Il successo arriva nel 1976, quando interpreta "Carrie lo sguardo di Satana" diretto da Brian De Palma e riceve la prima delle sei candidature all'Oscar come miglior attrice protagonista. Vince l'ambita statuetta nel 1981, con il ruolo della cantante folk Loretta Lynn in "La ragazza di Nashville" di Michael Apted.
Le altre candidature le riceve con "Missing - Scomparso"(1983) , nel 1985 con "Il fiume dell'ira" di Mark Rydell, nel 1987 per "Crimini del cuore" di Bruce Beresford e nel 2002 per "In the Bedroom" di Todd Field.
Nel 2005 ha lavorato in tre film: "The Ring 2" (2005), "9 Vite da Donna" (2005) e "North Country" (2005), accanto a Charliza Theron.
Ultimamente ha girato la commedia Hot Rod" di Akiva Schaffer.