Shirley viene spinta molto giovane, dalla madre, nel mondo dello spettacolo: a due anni le fa prendere lezioni di danza a quattro la fa recitare in una pubblicità.. A sedici anni la Mclaine decide di andare a New York per intraprendere la carriera di ballerina professionista. Esordisce a Broadway nel 1950 come ballerina di prima fila, ma il colpo di fortuna arriva quattro anni dopo, quando nel 1954 sostituisce Carol Haney, ballerina protagonista nel musical "Pajama Game". Questa performance le fa guadagnare un contratto cinematografico con il produttore Hal Wallis. Debutta con Hitchcok in "La congiura degli innocenti" (1956). Lo stesso anno recita a fianco di Jerry Lewis e Dean Martin in "Artisti e modelle" e nel 1959 riceve un premo al Festival di Berlino con "Tutte le ragazze lo sanno". Nel 1960 interpreta "Can Can" e "L'appartamento" di Billy Wilder, che tre anni più tardi la ingaggia di nuovo per il riadattamento cinematografico di "Irma la dolce". Per entrambi i film riceve la nomination all'Oscar. Nel 1971 partecipa ad un serial televisivo ("Shirley's World"). Negli anni Settanta il suo film più importante è "Oltre il giardino" (1979) ma è nel 1983 che finalmente riceve il primo Oscar per "Voglia di tenerezza" di James Brooks. Nel 1988 vi fa ritorno vincendo la Coppa Volpi alla Mostra di Venezia con "Madame Sousatzka", cui seguono i fortunati "Fiori d'acciaio" (1989) di Herbert Ross e "Cartoline dall'inferno" (1990) di Mike Nichols. Nel 1993 recita in "La vedova americana" a fianco di Marcello Mastroianni. Nel 1994 è la volta della pellicola "Cara, insopportabile Tess" accanto a Nicolas Cage e nel 1996 è protagonista del film "Scambio d'identità" di Richard Benjamin. Ultimamente è protagonista insieme a Cameron Diaz del film "In her shoes"(2004) di Curtis Hanson, fa parte del cast di "Vita da strega" di Nora Ephron, con Nicole Kidman e Will Ferrell e infine ha lavorato accanto a Jennifer Aniston e Kevin Costner in "Vizi di famiglia" (Rumor has it, 2005).