Mike comincia ad apparire in televisione fin da bambino in alcuni spot pubblicitari. La madre, che è stata un'aspirante attrice, gli dà consigli e suggerimenti e lo accompagna a provini e audizioni.
Dopo aver sostenuto gli esami finali dell'high school, ha un'audizione per la rete televisiva Second City ed è messo subito sotto contratto.
Nel 1989, Michael Lorne, produttore del celebre show comico Saturday Night Live, lo vuole nel cast del programma. Da allora la sua fama televisiva cresce rapidamente, e nel 1992 Mike debutta sul grande schermo nel film comico - demenziale "Fusi di testa".
Si tratta, ovviamente, di un grande successo, il che spinse Myers a dargli un seguito. "Fusi di testa 2" (1993) riceve una tiepida accoglienza, come anche "Mia moglie è una pazza assassina?". Dopo una pausa, ritorna al cinema nel '97, in grande stile, con "Austin Power - Il controspione", delirante e parodistica avventura di un agente segreto. Nel 1999 arriva il sequel "Austin Power - La spia che ci provava" anch'esso un buon successo di pubblico e critica. Nel 2002 è la volta di "Austin Powers in Goldmember" (2002), che ha ottenuto negli Stati Uniti incassi strepitosi.
Nel 2004 ha lavorato accanto ad Alec Baldwyn, Kelly Preston e Dakota Fanning, nella pellicola "Il gatto".
E' protagonista del film "The Love Guru" di Marco Schnabel.