Figlia di un'agente per i casting, Meg nasce nel Connecticut, ma cresce a New York, dove frequenta gli studi. Inizia a recitare per pagarsi i corsi serali all'università e grazie all'aiuto della madre ottiene particine in serie televisive.
Il suo esordio cinematografico è nel 1981 in "Ricche e famose", esperienza positiva che la convince a proseguire la strada dello spettacolo. Dal 1982 al 1984 fa parte del cast di una soap-opera.
Dopo una piccola apparizione in "Amytiville 3D" (1983), nel 1986 interpreta la moglie di Anthony Edwards (attore famoso di "E.R") in "Top Gun"; sebbene sia un ruolo minore, il grande successo del film le apre le porte per nuovi lavori. Il grande successo arriva con il film "Harry ti presento Sally": la scena in cui Sally finge un orgasmo in un ristorante è ormai un cult che ha dato a Meg Ryan fama e notorietà eterna, oltre a una nomination ai Golden Globe. Nel 1990 interpreta insieme a Tom Hanks "Joe contro il vulcano" e nel 1991 è la moglie di Jim Morrison nel film "The Doors" di Oliver Stone, primo vero ruolo drammatico che dimostra il talento naturale della Ryan.
Nel 1993 è nuovamente al fianco di Tom Hanks in "Insonnia d'amore", con cui è nominata ai Golden Globe come migliore attrice. Nel 1994 interpreta un ruolo drammatico nel film "Amarsi" accanto a Andy Garcia, nel quale interpreta una moglie alcolizzata.
Nel 1995 è accanto a Kevin Kline in "French kiss" e successivamente in un ruolo drammatico con la pellicola "Restoration - il peccato e il castigo".
Dopo essere stata un'eroina della Guerra del Golfo in "Il coraggio della verità" (1996) e una ex fidanzata vendicativa in "Innamorati cronici" (1997), nel 1998 è nella pellicola "La città degli angeli", al fianco di Nicolas Cage. Nello stesso anno recita in "Hurlyburly - bugie baci bambole & bastardi" e nuovamente al fianco di Tom Hanks in "C'è posta per te", grande successo di pubblico e di critica.
Il 2000 vede il ritorno di Meg Ryan alla commedia, al fianco di Lisa Kudrow e Diane Keaton in "Avviso di chiamata", ma è "Rapimento e riscatto"(2000) che la portano nuovamente alla ribalta.
Nel 2001 Meg è la protagonista della commedia romantica e un pò surreale "Kate e Leopold" di James Mangold, e nel 2003 torna sul grande schermo con un film thriller- poliziesco dal titolo "In the cut" accanto a Kavin Bacon.
Tra il 2005 e il 2006 lavora a molti film tra cui: "In the land of the women" (2005), "The Tortilla Curtain" (2005), "Papa" (2005) in cui Meg Ryan interpreta la moglie di Hemingway, e infine "The women" (2006), remake del film "Donne" di George Cukor.
Di recente ha girato accanto ad Adam Brody "Il bacio che aspettavo" (2007) di Jon Kasdan.