Luis inizia a recitare al liceo e partecipa a diversi teatri di strada. L'esordio arriva nel 1983, nel film indipendente di Bette Gordon, "Variety".
Tra il 1985 e il 1986 Luis appare in "Miami Vice" e successivamente lavora in "Verdetto finale" (1989), "Combat Dance %u2013 A colpi di musica" (1989) di Robert Wise, per poi apparire in "Black Rain" (1989) di Ridley Scott e "Sono affari di famiglia" sempre nello stesso anno.
Nel 1990 gira "Terzo Grado" di Lumet, e nel 1993 è accanto a Matt Dillon in Mr. Wonderful".
Dopo apparizioni televisive in serie quali 'Law & Order', Guzman ottiene un ruolo di rilievo nei panni del braccio destro di Al Pacino in "Carlito's Way" (1993) per poi interpretare Chango in "Sonny & Pepper".
Per Steven Soderberg appare in "Out of sight" (1998), "Traffic" (2000), per cui ottiene numerosi premi, e in "Welcome to Collinwood".
Per Paul Thomas Anderson invece lavor in "Boogie Nights" (1997), "Magnolia" (1999) e "Punch-Drunk Love %u2013 Ubriaco d'amore" (2002). Nel 2003 è nella commedia "Scemo e più scemo %u2013 Iniziò così" (2003), e nello stesso anno in "Terapia d'urto" (2003) con Adam Sandler, e in "American Trip %u2013 Il primo viaggio non si scorda mai" (2004).
E' accanto a Jim Carrey in "Lemony Snicket %u2013 Una serie di sfortunati eventi" (2004) ed ha vestito i panni del ristoratore in "Waiting" (2005) oltre che in "Fast Food Nation" (2006) di Richard Linklater.
Nel 2007 è anche in "Cleaner" (2007) e nell'action movie "Rogue %u2013 Il solitario" (2007) accanto a Jet Li e John Lone.
Inoltre è nel thriller "Pelham 123 - Un Ostaggio al Minuto" (2009) di Tony Scott.