Diplomata all'Accademia di Arti Drammatiche di Parigi, Isabelle ha debuttato a soli 16 anni con un piccolo ruolo nel film "I primi turbamenti" (1971) di Nina Companéez.
Il primo ruolo che la mette in evidenza è quello dell'adolescente Jacqueline in "I santissimi" di Bertrand Blier. Nel corso della sua carriera ha lavorato con i più importanti registi del panorama cinematografico francese ed europeo, Otto Preminger, Bertrand Tavernier e soprattutto Claude Chabrol, con cui ha girato i film che hanno contribuito maggiormente al suo successo.
Fin dai suoi esordi ha ricevuto numerose candidature e premi nei più importanti festival cinematografici del mondo tra cui il BAFTA come miglior esordiente (1978) e il David di Donatello come miglior attrice straniera (1980) per "La merlettaia" (1977) di Claude Goretta, due Palme d'Oro a Cannes, una per "Violette Nozière" (1978) di Claude Chabrol e una per "La pianiste" (2001) di Michael Haneke, due Coppe Volpi a Venezia una per "Un affare di donne" (1988) e una per "Il buio nella mente" (1995) entrambi di Chabrol. Con "Il buio nella mente" ha vinto anche il suo unico César come miglior attrice, anche se è stata più volte candidata.
Nel 1980 Michael Cimino la chiama per il ruolo di Ella Watson in "I cancelli del cielo", ma il film si rivela un clamoroso fiasco, nel 1987 è in "La finestra della camera da letto" di Curtis Hanson e nel 1994 in "Amateur" di Hal Hartley.
Nel 2001 interpreta un insegnante di pianoforte nella pellicola di Michael Haneke "La pianista". Nel 2002 è nel cast di "8 donne e un mistero" che ha ottenuto un Orso d'argento a Berlino. Nel 2003, insieme a Patrice Chereau interpreta "Il tempo dei lupi" e l'anno successivo è nella commedia " I Heart Huckabees- le strane coincidenze della vita" di David Russell. Ha presentato in concorso alla 62ma Mostra del Cinema di Venezia "Gabrielle", ed è stata protagonista della pellicola di Claude Chabrol "La Comedie du pouvoir" (2006).
Inoltre ha lavorato nel film di Joachim Lafosse "Proprietà Privata" (2006) presentato a Venezia 2006 e nel film drammatico "Un barrage contre le Pacifique" (2008).