Figlio di un politico dell'Ontario, Hume dietro consiglio del padre si iscrive alla facoltà di legge della McGill University di Montreal, ma ben presto decide di dedicarsi alla recitazione.
A 19 anni debutta sui palcoscenici canadesi con la Montreal Repertory Company, poi studia recitazione alla American Academy of Dramatic Art di New York e a metà degli anni '30 arriva a Broadway.
Nel 1943 Alfred Hitchcock lo chiama per il ruolo di Herbie Hawkins in "L'ombra del dubbio". Il sodalizio con Hitchcock continua con "Prigionieri dell'oceano" (1944) e con "Nodo alla gola" (1948) e "Sotto il capricorno"(1949), di cui cura l'adattamento cinematografico. Tra gli anni '50 e '60 si dedica soprattutto al teatro, dove recita accanto alla moglie Jessica Tandy, sposata nel 1942. Insieme hanno portato in scena numerose opere e sono anche tante le apparizioni sul grande schermo: "La settima croce" (1944) di Fred Zinnemann, "Il mondo secondo Garp" (1982), "Miracolo sull'8a Strada" (1987) di Matthew Robbins, "Cocoon" (1985) di Ron Howard e "Cocoon: il ritorno" (1988).
Nel 1964 vince il Tony Award per il ruolo di Polonio in "Amleto" e nel 1994 ne riceve uno speciale alla carriera insieme a Jessica Tandy. Nel 1996, a due anni dalla morte della Tandy, sposa la scrittrice Susan Cooper. Nonostante l'avanzare dell'età e un occhio di vetro, continua a lavorare fino al 2001. Affetto da cancro alla prostata, nel 2003 muore all'età di 91 anni.