Figlio di un tipografo di origine spagnola, Henry inizia a recitare nella Omaha Community Playhouse, una compagnia teatrale amatoriale diretta da Doroty Pennebaker (madre di Marlon Brando). Si trasferisce alla Cape Cod University Players e più tardi a Broadway, dove si esibisce dal 1926 al 1934, ottenendo un notevole successo specialmente con la commedia "Il fattore prende moglie".
Esordisce nel 1935 sul grande schermo dopo essere stato scoperto da un talent scout che lo presenta al produttore Walter Wagner. L'anno seguente con "Il sentiero del pino solitario" di Henry Hataway si fa notare da critica e pubblico e in breve tempo diventa uno dei più popolari divi di Hollywood raggiungendo l'apice sotto la direzione di John Ford.
La sua lunga carriera di attore si interrompe solo nel '43 quando si arruola nella Marina degli Stati Uniti per combattere nel Pacifico, per cui riceverà una Stella di Bronzo e una citazione del presidente Roosvelt.
Negli ultimi anni '50 inizia a lavorare anche per il piccolo schermo. Ha vinto un premio Oscar e un Golden Globe come miglior attore nel 1981 per il ruolo di Norman Thayer in "Sul lago dorato" di Mark Rydell, accanto a Katharine Hepburn.
Ha avuto cinque mogli: l'attrice Margaret Sullivan nel 1931, matrimonio che è durato solo un anno; Frances Seymour Brokaw ( da cui ha avuto i celebri figli Jane e Peter); l'attrice Susan Blanchard dalla fine del 1950 al 1956; la baronessa italiana Afdera Franchetti.Shirlee Mae Adams, sposata nel 1965, è rimasta accanto all'attore fino alla sua morte.