Tornato negli States dopo il diploma, Greg si iscrive alla Arizona University di Tucson e nel 1985 si laurea in giornalismo televisivo. Si trasferisce a Los Angeles e trova un impiego come assistente al marketing per la Empire Entertainment.
Dopo alcune apparizioni in vari programmi televisivi nel 1990 scrive, produce e interpreta la trasmissione "Best of the Worst" cui segue il suo primo grande successo, il talk show "Talk Soup" trasmesso dalla E! Entertainment Television. Ancor più grande è l'attenzione che attira su di sé con lo show "Later with Greg Kinnear", trasmesso nel 1994 in seconda serata dalla NBC.
Nello stesso anno viene chiamato per un ruolo nel film "Un eroe fatto in casa" scritto e interpretato dal comico di colore Damon Wyans. L'anno seguente ottiene il suo primo ruolo di un certo rilievo, è infatti nel cast di "Sabrina", il remake dell'omonima commedia di Billy Wilder diretto da Sydney Pollack.
Nel 1997 viene candidato all'Oscar come miglior attore non protagonista grazie all'interpretazione dello sfortunato vicino di casa di Jack Nicholson in "Qualcosa è cambiato" di James L. Brooks. Seguono subito dopo le pellicole: "C'è post@ per te" (1998), "The gift" e "Betty Love" (2000).
Nel 2002 recita nel film "We Were Soldiers - Fino All'Ultimo Uomo" e nel 2003 compare nei lungometraggi "Fratelli per la Pelle" e "Godsend".
E' protagonista insieme a Billy Bob Thornton e Marcia Gay Harden di "Bad News Bears" (2005) e ultimamente ha lavorato in "Invincible" (2006) di Ericson Core.