Glenn si trasferisce molto giovane nel Congo Belga dove il padre, chirurgo, apre una clinica. In quegli anni vive tra l'Africa e un severo collegio svizzero. Nel 1974, dopo la laurea in una università della Virginia, esordisce a Broadway. Al suo debutto nel film "Il mondo secondo Garp" (1982) di George Roy Hill, colpisce l'Academy per la sua interpretazione di un'infermiera femminista, ottenendo una nomination all'Oscar. In "Attrazione fatale" (1987) di Adrian Lyne interpreta l'amante aggressiva di Michael Douglas; in "Relazioni pericolose" (1988) è la perfida Marchesa di Merteuil protagonista di di Stephen Frears; in "La carica dei 101 - Questa volta la magia è vera" (1996) e in "La carica dei 102" (2000) di Kevin Lima, interpreta la cattivissima Crudelia DeMon accanto a Gérard Depardieu. Altri suoi film importanti sono "Il grande freddo" (1983) di Lawrence Kasdan nel ruolo della moglie di Kevin Kline; "Il migliore" (1984) di Barry Levinson, dove fa la parte di una misteriosa fidanzata a fianco di Robert Redford; il thriller "Doppio taglio" di Richard Marquand, nella parte di un'avvocatessa che smaschera l'assassino nonostante sia il suo amante. Nel 1990, Franco Zeffirelli le affida la parte della madre di Hamlet in "Amleto". Sempre lo stesso anno, recita nel film allegorico "La tentazione di Venere" di Istvàn Szabò e nel 1991 la vediamo nei panni di un'ambigua figura, Sunny, in "Il mistero von Bulow" di Barbet Schroeder. Nel 1993 interpreta il film "La casa degli spiriti" di Bille August, tratto dal famoso romanzo di Isabel Allende. Nel 2005, dopo aver ricevuto per diverse volte la nomination senza vincere il premio, conquista il Golden Globe Award come miglior attrice protagonista per l' interpretazione nel film per la tv "The lion in winter". Recentemente ha lavorato accanto a Salma Hayek nel film "Paint" (2005) di Altman e in "Nine Lives"(2005) di Rodrigo Garcia.