Figlio di un pompiere di origine siciliana, Frank, dopo aver vinto un concorso canoro bandito dalla radio, lavora in ambito radiofonico e in diversi night club di provincia.
Incide il suo primo disco 1939, a 24 anni. La celebrità arriva poco dopo, quando entra a far parte della 'Big Band' di Tommy Dorsey. Con Dorsey incide alcuni brani storici come 'I'll Never Smile Again'. Il soprannome 'The Voice' nasce in questi anni ed è opera delle adolescenti che affollano i concerti della band. Contemporaneamente appare sul grande schermo con tutta la band nel film "Notti di Las Vegas" (1941).
Due anni dopo esordisce anche come attore in "Sempre più in alto", di Tim Whelan e nello stesso periodo, ha successo nelle commedie recitate in coppia con Gene Kelly, come "Due marinai e una ragazza" e "Facciamo il tifo insieme".
Nel 1952, dopo un'emorragia alle corde vocali, la sua agenzia lo licenzia: Sinatra prega la Columbia Pictures di scritturarlo per la parte del soldato Angelo Maggio in "Da qui all'eternità", di Fred Zinneman e viene accontentato.
Commuove il pubblico con un'interpretazione passionale che gli frutta un premio Oscar come miglior attore non protagonista.
Nel 1958 ottiene una nomination all'Oscar per l'interpretazione in "L'uomo dal braccio d'oro" di Otto Preminger. Seguono "Alta società" (1956), "Il jolly impazzito" (1957) e "Va e uccidi" (1962).
Intanto il progressivo miglioramento delle sue condizioni di salute lo mette in condizione di riprendere a incidere dischi e a tenere concerti con partecipazioni di pubblico altissime.
Vince un terzo Oscar nel 1971, come personaggio dello spettacolo distintosi per l'impegno umanitario.
Nel 1992 la tv gli dedica la miniserie 'Sinatra'. Muore al 'Cedar Sinai Hospital' di Los Angeles.