Nato in Sicilia, emigrò bambino in California con la famiglia. Diventato ingegnere, restò disoccupato a causa della crisi industriale del primo dopoguerra e approdò casualmente al cinema, dirigendo alcune commedie con Harry Langdon. Realizzò quindi alcuni drammi sentimentali con
Barbara Stanwyck, approdando poi alla commedia con
"Accadde una notte" (1934). Solidale con la politica di Roosevelt, ne rispecchiò lo spirito democratico nei suoi film più celebri: "E' arrivata la felicità" (1936), "L'eterna illusione" (1938), "Mr. Smith va a Washington" (1939), "Arriva
John Doe" (1941) e
"Arsenico e vecchi merletti" (1944). Nel dopoguerra, gira "La vita è meravigliosa" (1946), "La gioia della vita" (1950), "Donne verso l'ignoto" (1951), "Emo il Magnifico" (1957), "Un uomo da vendere" (1959) e infine "Angeli con la pistola" (1961) appassionato e nostalgico remake di una sua commedia di trent'anni prima.