Da sempre intenzionata a diventare attrice, studia presso la "Hillcrest High School" e contemporaneamente frequenta un corso di recitazione, dove conosce Peter Marc Jacobson, futuro produttore, che nel 1978 diventa suo marito.
Nel 1977 debutta, in un piccolo ruolo, nel film La febbre del sabato sera con John Travolta.
Dopo alcune partecipazioni in film più o meno modesti, nel 1993 interpreta la spumeggiante Fran Fine (Francesca Cacace nell'adattamento italiano) nella serie TV La tata, dove interpreta una venditrice di cosmetici porta a porta che viene assunta da un affascinante milionario, per badare ai suoi tre figli. Grazie a questa serie, la Drescher mette in luce il suo talento comico e acquisita una certa notorietà.
Per il cinema partecipa a film come Jack di Francis Ford Coppola, Cadillac Man, Ho solo fatto a pezzi mia moglie e L'amore è un trucco di cui è protagonista e produttrice.
Dopo alcuni anni passati a lottare contro un cancro all'utero, e a sottoporsi a varie sedute di chemioterapia, nel 2005 torna a lavorare, ed interpreta Fran Reeves nella sitcom A casa di Fran, di cui è anche produttrice.