Diego esordisce giovanissimo nel 1991 con il corto "El Último fin de año" e già dall'anno seguente entra nel cast di "El abuelo y yo", una serie di successo della tv messicana alla quale lavora anche Gael Garcìa Bernal.
Durante gli anni scolastici continua a lavorare in patria finché nel 2000 viene scelto da Julian Schnabel, per interpretare "Prima che sia notte", che lo proietta alla ribalta internazionale grazie anche ai numerosi premi vinti alla 57ma Mostra Internazionale del Cinema di Venezia.
Nel 2001, ancora a Venezia, Diego divide con Gael Garcìa Bernal il ruolo di protagonista e quindi il Premio Marcello Mastroianni per un attore emergente assegnato loro per "Y tu mamà también", storia dell'iniziazione sessuale di due adolescenti che in Messico desta molte polemiche per le scene troppo esplicite.
Mentre continua a partecipare a produzioni messicane, nel 2002 ha il ruolo di Alejandro Gonzalez Arias nella coproduzione hollywoodiana "Frida" di Julie Taymor.
Nel 2003 è il protagonista di "Nicotina" di Hugo Rodriguez che ottiene il Premio del pubblico alla 40ma Mostra Internazionale del Nuovo Cinema di Pesaro e Steven Spielberg lo chiama per il suo "The Terminal".
Il film viene presentato alla 61ma Mostra del Cinema di Venezia (2004) alla quale partecipa anche interpretando Rodrigo in "Criminal" diretto da Gregory Jacobs e prodotto da Steven Sodenbergh e George Clooney.
Ha fatto parte del cast di "Milk" (2008) di Gus Van Sant.