Figlio del regista Leo Penn, dell'attrice Eileen Ryan, e fratello di Sean, attore e regista, Christopher ha debuttato nel mondo del cinema giovanissimo: a 16 anni ha interpretato "Rusty il selvaggio" di Francis Ford Coppola, (1983), un film che ha visto molti dei suoi giovani interpreti (Mickey Rourke, Matt Dillon, Vincent Spano, Nicholas Cage) trovare presto la strada del successo.
Christopher tuttavia per diversi anni ottiene solo piccoli ruoli, alcuni anche interessanti, come"Il cavaliere pallido" e "A distanza ravvicinata" (1986) al fianco del fratello Sean.
Il successo arriva nel 1992, quando Christopher prende parte al film "Le iene" di Quentin Tarantino: con il personaggio di Nice Guy Eddie l'ormai corpulento e massiccio Penn si rimette sulla strada giusta e, negli anni successivi, ottiene finalmente parti all'altezza del suo talento e lavora con Robert Altman per "Short Cuts" (1993), Lee Tamahori in "Scomodi omicidi" (1996) e Abel Ferrara per quella che sarà una delle sue migliori interpretazioni nel film "Fratelli" (1996). Nel 1998 è nel cast di "Partita col destino", "Rush Hour - due Mine Vaganti" e "Poliziotto Speciale". Nel 2002 lavora nel film "110 e frode", e nel film "Formula per un delitto".
Nel 2004 è accanto a Pierce Brosnan in "After the sunset" e accanto a Ben Stiller in "Stursky e Hutch". Nel 2006 ha lavorato alla sua ultima pellicola "The Darwin Awards" di Finn Taylor. Il 24 gennaio 2006 viene ritrovato senza vita nel suo appartamento di Santa Monica.