Finite le scuole superiori Charlie si iscrive all'Università di Boston, ma ben presto la lascia per trasferirsi alla Scuola di Cinema dell'Università di New York.
Nel corso dei suoi studi si dedica alla recitazione e alla regia di cortometraggi, dimostrando anche ottime doti come attore di commedia.
Verso la fine degli anni '80 si trasferisce a Minneapolis, ma nel 1991 decide di tentare la via di Hollywood, si trova un agente e si trasferisce a Los Angeles.
Dopo una serie di vani tentativi viene ingaggiato dalla Fox per scrivere le sceneggiature di diverse sitcom tra cui due episodi per "Get a Life!", la serie interpretata da Chris Elliot.
Tra il 1992 e il 1997 firma oltre 30 episodi per la Tv e sempre nello stesso periodo prende vita la sceneggiatura di "Essere John Malkovich" (1999).
Candidato a tre premi Oscar - miglior regia, miglior attrice non protagonista e miglior sceneggiatura - fin dalle sue prime apparizioni nei vari festival cinematografici il film ha fatto guadagnare popolarità al suo ideatore, facendolo diventare una delle più promettenti menti creative della nuova cinematografia americana.
Scrive poi le sceneggiature di "Human Nature" (2001) diretto da Michael Gondry e prodotto da Spike Jonze e "Il ladro di orchidee" (2002), adattamento per il cinema ad opera di Kaufman, candidato a quattro premi Oscar 2003: miglior attore protagonista, miglior attore e attrice non protagonista e miglior sceneggiatura non originale.
Nel 2002 ha firmato anche la sceneggiatura dell'esordio alla regia di George Clooney "Confessioni di una mente pericolosa", presentato al Festival di Berlino.
Ha finalmente esordito alla regia di lungometraggi con la pellicola "Synecdoche, New York" (2008) interpretata da Philip Seymour Hoffman.