Figlio di Billy Ray,nel 1981, dopo un periodo come cantante e batterista in un gruppo chiamato "Tres Hombres", Billy Bob si trasferisce a Los Angeles con il suo amico Tom Epperson. Cerca di imporsi soprattutto come sceneggiatore, ma riesce a ottenere solo alcune particine al cinema e in tv. Nel 1996 la sua vita ha una svolta. Con "Lama Tagliente", un film a basso costo da lui scritto, diretto e interpretato, viene nominato all'Oscar come miglior attore e vince quello per la "miglior sceneggiatura". Le sue interpretazioni in "I colori della vittoria" di Mike Nichols, "Soldi sporchi" di Sam Raimi e "Armageddon" di Michael Bay lo consacrano artista di successo. Nel 2000 si è riunito al suo amico Epperson e insieme hanno scritto "The Gift" diretto di nuovo da Sam Raimi e interpretato da Keanu Reeves.
L'anno successivo è protagonista della pellicola "L'uomo che non c'era"(2001) vincitore del David di Donatello 2002 come Miglior Film Straniero.
Nel 2003 interpreta la parte di un balordo vestito da Babbo Natale nel film "Babbo Bastardo",e nello stesso anno recita accanto a George Clooney e Catherine Zeta-Jones in "Prima ti sposo e poi ti rovino".
Ha girato i film : "Bad news bears"(2005) e "Ice Harvest"(2005) e "Mr. Woodcock" (2006).
Ha sposato ben 4 donne, per poi avere una lunga realzione con l'attrice Laura Dern e sposarne una quinta: Angelina Jolie.
Ha lavorato nel film "Dedication", commedia indipendente interpretata al fianco di Billy Crudup e Mandy Moore; in "Sogni e delitti" di Woody Allen, con Colin Farrell e Ewan McGregor; in "RocknRolla", film giallo dai toni romantici diretto da Guy Ritchie e ambientato a Londra, con Gerard Butler e in "Operazione Valchiria", film drammatico sulla Seconda Guerra Mondiale diretto da Bryan Singer e interpretato da Tom Cruise.