Cresciuta a San Diego, Annette si laurea alla S.D. University, quindi viene ammessa all'American Conservatory Theatre di San Francisco dove studia recitazione. Ben presto inizia a guadagnare prestigiosi consensi: dopo aver vinto il Clarence Derwent Award come migliore attrice esordiente, nel 1988 debutta al cinema con "The Great Outdoors".
Sono gli anni Novanta, tuttavia, a segnare la svolta della sua carriera. Diretta da Stephen Frears in "Rischiose abitudini", conquista un'importante nomination all'Oscar e nel '91 viene chiamata da Warren Beatty ad interpretare la seducente Virginia Hill nel gangster movie "Bugsy". Tra i due è amore a prima vista: dopo aver ottenuto il divorzio dal suo primo marito - Steven White-, decide lo stesso anno di sposarsi con Beatty.
Dopo una lunga assenza durata 10 anni, ha di nuovo assaporato il palcoscenico teatrale, lavorando in 'Hedda Gable' di Henrik Ibsen. Nel 1998 ha girato "Attacco al potere" di Edward Zwick, "In Dreams" di Neil Jordan; nel 2000 con "American Beauty" ha conquistato una nomination agli Oscar. Ha recitato in "Terra di confine" di Kevin Costner, ma è con il film "Being Julia" di Istvan Szabo', che ha ottenuto maggiore successo: ha vinto il Golden Globe 2005 come Miglior Attrice Protagonista in una commedia, ed è stata candidata all' Oscar 2005 come Miglior Attrice Protagonista.
Ha lavorato nella pellicola "Correndo con le forbici in mano" (2006) di Ryan Murphy e nella commedia "The Women" (2008).